Tweeter L’effet placebo et ses paradoxes par Jean-Jacques Aulas - SPS n° 252, mai 2002 -- de faire le point sur ce troublant sujet. Pour les amateurs d’épistémologie, l’effet placebo pourrait se comparer à un fantôme qui se cache dès l’instant qu’on essaie de l’observer. Dramatique paradoxe qui, si on applique le critère poppérien de -- plus rigoureuses pour l’étudier, son domaine de validité semble se rétrécir telle une peau de chagrin (cf. encadré « Polémiques sur l’effet placebo »). A notre avis, il n’existe toujours pas de meilleure définition que celle de Pierre Pichot, formulée en 1961 : « l’effet placebo est, lors de l’administration d’une drogue active, la différence entre la modification constatée et celle imputable à l’action pharmacologique de la drogue »^1 Élargie ensuite à toute méthode thérapeutique, elle s’exprime grâce à cette équation : effet placebo* = effet thérapeutique global** - effet spécifique*** *** alias effet non spécifique *** cliniquement mesurable -- pharmacologue clinicien (lequel étudie les médicaments chez le malade, et non chez la souris ou le rat) à mesurer, dans la grande majorité des cas, l’effet pharmacologique sans utiliser l’aune du placebo, demeure, à notre connaissance, universellement vraie. Elle permet de surcroît de préciser les limites méthodologiques de son champ de validité : ne pourra être évalué que l’effet placebo d’un authentique placebo (précisons ici que l’effet placebo n’est pas strictement identique à l’effet d’un placebo : car l’effet d’un placebo comprend non seulement l’effet placebo, essentiellement d’ordre psychologique, mais encore l’évolution naturelle du trouble, le plus souvent spontanément régressive). Cette restriction mérite quelques éclaircissements : pour pouvoir, en effet, mesurer l’effet d’un placebo, il est méthodologiquement nécessaire de pouvoir réaliser un véritable placebo du traitement que l’on se propose d’évaluer. Or, s’il est souvent facile de fabriquer un placebo de médicament (comprimé qui a, par exemple, la même forme, la même couleur, le même goût que le comprimé actif mais qui est pharmacologiquement inerte), le lecteur comprendra aisément que le placebo idéal est celui d’un médicament homéopathique, puisque, audelà de la neuvième dilution hahnemannienne (9 CH), aucun moyen connu ne permet de différencier un granule imprégné - réputé actif - d’un granule non imprégné. Il est en revanche parfois très difficile, sinon impossible, de réaliser un placebo de thérapeutiques non médicamenteuses (acupuncture, massages, cures thermales, psychothérapies psychanalytiques, etc.). Cela rejoint le curieux paradoxe de Daniel Schwartz : Comment fabriquer un placebo de moutarde ? C’est à dire une substance qui ait la couleur, la texture et le goût de la moutarde, sans en être^2. Les placebos dans l’histoire de la médecine 1779 : date de la publication, en France, par Franz Anton Mesmer de son -- scientifiquement les assertions du médecin thaumaturge. Benjamin Franklin et Antoine Lavoisier membres de cette commission, utilisèrent à cette occasion, à l’insu des patients, un « placebo d’arbre magnétisé ». -- qu’il donne, ni le patient ce qu’il reçoit, car dans le cas de l’hypertension beaucoup de facteurs d’ordre psychologique peuvent modifier la pression artérielle) et l’autre un placebo de ce médicament. La mesure de la pression artérielle permet d’apprécier l’effet thérapeutique global moyen dans le groupe de patients prenant le médicament. Cette même mesure de la pression artérielle permet d’apprécier l’effet moyen d’un placebo (effet placebo + évolution naturelle) chez les patients qui le reçoivent. La différence entre l’effet thérapeutique global moyen (qui contient également l’effet évolution naturelle moyenne) et l’effet moyen d’un placebo correspond à l’effet pharmacodynamique (alias spécifique) moyen du médicament testé. Sans trop entrer dans le détail, cet effet placebo peut être influencé par un certain nombre de facteurs. Cependant, avant de les envisager en tant que tels, il est nécessaire d’insister sur le fait que notre peu -- résultats ne doivent pas être interprétés en termes de certitudes, mais de probabilités. Quel que soit le facteur considéré, il ne fait qu’augmenter ou diminuer la probabilité d’une réponse placebo, toujours imprévisible chez un patient isolé. Par ailleurs, la grosse majorité des études réalisées sur l’effet placebo ont été faites sur la douleur et, en toute rigueur, il n’est pas évident de pouvoir extrapoler les résultats obtenus sur la douleur à d’autres troubles. Placebo : l’origine du terme Le terme placebo - première personne du singulier de l’indicatif futur du verbe latin « placere » (plaire) - signifie donc « je plairai ». Selon The Oxford new english dictionary, ce terme apparaît pour la première fois à la fin du XIIIe siècle dans la liturgie de l’Eglise romaine catholique aux vêpres des morts : c’est le premier mot du 9e vers du 114e psaume de la Vulgate : « Placebo Domino in regione vivorum... » (Je plairai au Seigneur dans le monde des vivants). Rapidement, le mot désigne ces vêpres tout entières : on dit alors « chanter un placebo » ou « aller à placebo ». Cependant, au XIVe siècle, dans la langue vernaculaire, il prend le -- Medical Dictionary (1785), où il est défini comme « une méthode banale ou remède ». En 1803, dans le New Medical Dictionary, J. Fox, en donne la définition suivante : « Placebo, je plairai ; un épithète donné à tout remède prescrit plus pour faire plaisir au patient que pour lui être utile ». -- française. Facteurs influençant la réponse placebo La pathologie considérée -- Depuis l’article princeps de Haas en 1959^3 qui, en regroupant les données d’un certain nombre d’essais cliniques contrôlés alors disponibles, arriva ainsi à un taux moyen de réponse placebo de 30 % (avec d’importantes variations, puisque, selon les études, la réponse placebo variait de 46 à 73 % pour les patients atteints de maux de têtes, de 20 à 58 % pour les migraineux, de 3 à 60 % pour les hypertendus, de 14 à 84 % pour les rhumatisants et 20 à 60 % pour les dyspeptiques), tous les auteurs s’accordent à reconnaître que ce chiffre moyen de 30 % ne veut pas dire grand chose. A titre d’exemples, l’effet placebo est nul dans les septicémies et peut atteindre 80 % dans la douleur de l’ulcère duodénal. Dans un ouvrage extrêmement intelligent et fort documenté, Howard M. Spiro démontre bien que si le placebo est peu efficace sur la lésion organique, il peut, en revanche l’être beaucoup plus sur la souffrance qui l’accompagne^4. Retenons d’une façon générale que l’effet placebo sera d’autant plus important que le trouble sera « psychosomatique », « psychofonctionnel », correspondant vraisemblablement plus à un malaise existentiel ou aux -- reçut et le fit prendre à son patient qui s’en trouva fort bien ; suspectant une amélioration d’ordre psychologique, il commanda au laboratoire un placebo de ce médicament, donné à l’insu de son patient, qui rechuta aussitôt. Aussi Wolf répéta-t-il plusieurs fois l’expérience : chaque fois que son patient prenait le médicament, il s’en trouvait fort bien, et rechutait à chaque nouvelle prise de placebo. Peut-on trouver meilleure démonstration de l’efficacité d’un médicament ? Pourtant, Wolf apprit plus tard par le laboratoire que depuis le début son patient n’avait reçu...que du placebo ! En effet, des rapports beaucoup trop enthousiastes envoyés au laboratoire par les médecins avaient conduit la firme pharmaceutique à ne fournir que du placebo lorsque des praticiens lui demandaient ce nouveau remède. On a souvent prétendu que le placebo mimait les effets (positifs et négatifs) du médicament véritable avec une moindre intensité. Cela est largement vrai si l’on se réfère à l’ensemble des données disponibles -- penser que la situation d’essai dans laquelle se trouve un patient volontaire pour les tester peut dans certains cas diminuer la probabilité de réponse placebo (comme elle peut l’augmenter dans d’autres). En témoigne cette expérience : des élèves policiers sur le point d’assister à leur première autopsie, habituellement anxiogène, -- en l’occurrence un bêtabloquant - va leur être distribué, ou non, avec un jus d’orange. Séparés par tirage au sort en quatre groupes (un comprimé de bêtabloquant, un comprimé de placebo, pas de comprimé mais le bêtabloquant dissous dans le jus d’orange, jus d’orange sans rien), ils assistent alors à l’autopsie puis répondent à un questionnaire destiné à évaluer leur niveau d’anxiété. Les élèves qui ont reçu le comprimé de placebo et ceux qui ont absorbé le bêtabloquant dissous dans le verre de jus d’orange constatent une réduction identique de leur niveau d’anxiété. Dans ce cas précis, l’on peut conclure que l’effet d’un placebo égale l’effet pharmacodynamique du médicament auquel il est comparé^6 ! Placebo de chirurgie... Pour vérifier l’intérêt de la ligature de l’artère mammaire interne -- du nombre de crises d’angor et de la consommation d’antiangineux. L’électrocardiogramme s’était même amélioré chez un patient qui avait subi l’intervention placebo. Les attentes du patient et du médecin -- difficilement mesurables entrent en ligne de compte : sa bienveillance et son degré de conviction vis-à-vis du traitement qu’il propose. A placebo égal, un médecin sympathique et convaincu est beaucoup plus efficace qu’un autre, indifférent et sceptique. En effet, comprimés, sirops, injections ou bistouri ne sont pas indispensables à l’obtention d’un effet placebo. Ainsi un médecin de famille de Southampton, K.-B. Thomas, choisit dans sa clientèle deux cents patients qui se plaignaient de vagues douleurs abdominales, de maux de tête, de -- Une autre étude montre bien que le moteur le plus puissant de l’effet placebo est assurément le médecin lui-même. Ainsi, certains médecins ont voulu évaluer l’incidence éventuelle de la visite préopératoire de l’anesthésiste sur les suites opératoires du patient. Le groupe témoin -- l’hôpital, en moyenne, deux jours plus tôt que les autres^10. Facteur essentiel du déclenchement d’une réponse placebo chez son malade, le médecin paraît donc être l’un des plus puissants déterminants de l’effet placebo. Ce « pouvoir » emprunte des voies qui restent, aujourd’hui encore, largement inconnues. L’ensemble des travaux actuels disponibles sur ce sujet ne permet pas de formuler de conclusions définitives. Néanmoins, deux facteurs liés au médecin augmentent manifestement la probabilité et l’intensité d’une réponse placebo : empathie vis-à-vis de son patient, et conviction en l’efficacité de ce qu’il prescrit. Un bel essai clinique, réalisé dans le traitement de la douleur après extraction d’une dent de sagesse, montre qu’un médecin qui doute de l’efficacité antalgique de son traitement obtient une réponse placebo statistiquement moindre que celui qui ne doute pas^11. De la même façon, parmi des patients lombalgiques, ce sont ceux qui attendent le -- traitement qu’il prescrit conjuguée à celle du patient dans l’efficacité du traitement qu’il reçoit augmente significativement la probabilité d’une réponse placebo. La relation médecin-patient -- d’essais cliniques, qu’il n’est pas possible ici de détailler, montre qu’une attitude bienveillante, explicative et rassurante du médecin génère une réponse placebo plus importante que s’il est froid, distant et peu sûr de lui^13. L’effet nocebo L’effet nocebo, ou effet placebo négatif, fait du mal au lieu de faire du bien ! Il pourrait également être décrit comme les effets indésirables d’un placebo, observés dès les premiers essais cliniques contrôlés : si le placebo imitait l’efficacité du médicament auquel il était comparé, il en mimait également les effets indésirables (ainsi lors des premiers essais cliniques des bêtabloquants, le placebo provoquait-il un ralentissement du rythme cardiaque !). -- registre de l’observation quotidienne et du bon sens. Pour en savoir plus se référer à : Hahn (Robert A.) « The nocebo Phenomenon : Scope and Foundations » in Harrington (Anne) The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration, Harvard University Press, Cambridge, Massachusetts et Londres, 2000 (troisième réimpression, la -- Contrairement à ce que l’on pourrait croire, il n’existe pas de traits de personnalité corrélés à la réponse placebo. Et les personnalités prétendues hystériques ne répondent pas mieux au placebo qu’un patient présentant d’autres traits de personnalité. Seul Fisher a montré que la réponse placebo était corrélée au degré d’acquiescement du patient^14. Ce sont peut-être les « béni-oui-oui » qui répondent le mieux au placebo ! Polémiques sur l’effet placebo... Un article récent^15 paru dans l’une des revues de médecine les plus réputées pour son niveau scientifique, le New England Journal of medicine, a fait souffler un vent de polémique sur ce satané effet placebo : les auteurs démontrent, par la comparaison de l’effet d’un placebo à celui de la simple évolution naturelle de troubles morbides dans des situations pathologiques aussi diverses que variées, que l’effet placebo n’est pas si important que cela et qu’en tout cas, il a été largement surestimé ! -- susceptibles de répondre à leurs critères d’inclusion : patients dans des situations pathologiques variées, répartis par tirage au sort en deux groupes, dont l’un recevait un placebo, et l’autre rien, où les auteurs se contentaient d’observer l’évolution naturelle des troubles. Après élimination de 16 essais, les auteurs en ont retenu 32, afin d’en -- Et les auteurs de conclure : « Nous avons trouvé peu de preuves permettant de penser que les placebos ont de puissants effets cliniques. Bien que les placebos n’eurent (sic) aucun effet significatif sur les variables objectives ou binaires, il est possible qu’ils produisent une légère amélioration dans les essais à variables continues subjectives et dans le traitement de la douleur. En dehors des essais cliniques, il n’y a aucune justification à utiliser des placebos ».^16 Bien évidemment, comme toute étude publiée dans ce journal, dont les -- plus important est, peut-être, que la recherche clinique avec ses méthodes particulières d’observation et d’évaluation précise des résultats, peut masquer un réel effet placebo qui serait évident dans un contexte différent de celui d’une recherche... ».^17 Ce qui rejoint le paradoxe que nous avons souligné au début de l’article et qui a -- (goût, nom, prix, circonstances envi ronnementales de la prise du médicament, etc.) modifient, dans un sens ou dans l’autre, la réponse placebo, mais seules la couleur et la voie d’administration ont été étudiées au cours d’essais cli niques contrôlés. Une étude a montré, par exemple, que des comprimés de lactose colorés en rose rouge -- bleu, ils provoquaient de la fatigue et de la somnolence chez des étudiants qui, croyant prendre des substances psychostimulantes ou sédatives, recevaient en fait du placebo. Hypothèses sur ses mécanismes d’action Notre ignorance au sujet des mécanismes psychophysiologiques ou neurophysiologiques qui sous-tendent l’effet placebo est à la hauteur de la complexité du problème. Il n’existe aucune théorie définitivement explicative de l’ensemble du phénomène sauf la théorie psychanalytique -- chaleur alors que cette réaction physiologique est normalement produite par le froid. Bien évidemment, si ce modèle de conditionnement opérant peut rendre compte d’une partie de l’effet placebo, comme il impose une association répétée entre le stimulus conditionnel et le stimulus inconditionnel, il ne saurait, en revanche, rendre compte de la -- La plus ancienne théorie formulée pour rendre compte d’une partie de l’effet placebo est indubitablement celle d’Hippolyte Bernheim, reprise ultérieurement par Pierre Janet : la suggestion^19. Cette théorie repose sur deux notions essentielles : le rétrécissement du champ de -- expliquer, il n’en demeure pas moins, malgré la persistance de nombreuses zones d’ombre, qu’elle demeure, à ce jour, le meilleur modèle explicatif de l’effet placebo. Loin de s’opposer, suggestion et conditionnement sont tout à fait complémentaires. D’ailleurs Bykov n’a-t-il pas écrit : « un mot peut être le stimulant puissant des plus -- l’injection de naloxone (antagoniste spécifique de la morphine) était responsable d’une augmentation significative de la douleur chez les sujets placebo répondeurs par rapport aux autres^20. Ce résultat étayait l’hypothèse d’une possible médiation de l’effet antalgique d’un placebo par les endorphines. En 1982, Richard Gracely, à la suite d’une expérience encore plus rigoureuse que celle de Levine, montra que l’antalgie produite par le placebo pouvait exister après inhibition des endorphines par la naloxone, et que celle-ci pouvait être responsable d’une hyperalgésie strictement indépendante de l’effet placebo^21. La même année, Priscilla Grevert montra que la naloxone n’a aucun effet significatif sur les douleurs ischémiques expérimentales et qu’elle diminue l’effet antalgique du placebo au fur et à mesure de la répétition de l’expérience chez le même sujet. Une médiation par les endorphines n’étant donc pas à exclure^22. D’autant qu’une étude des -- cérébrales durant leur fonction physiologique), parue dans la prestigieuse revue Science, montre que l’administration d’un morphinique et d’un placebo produit l’activation des mêmes structures anatomiques : le gyrus cingulaire antérieur !^23. Encore récemment, une étude parue dans la même revue montre une possible participation du système dopaminergique dans l’effet placebo souvent observé dans la maladie de Parkinson : le placebo entraîne une libération de dopamine endogène dans le striatum des patients parkinsoniens^24. Si les mécanismes d’action neurobiochimique du placebo commencent seulement à être décryptés et sont bien loin de permettre une compréhension satisfaisante de l’ensemble du phénomène, il n’en demeure -- du psychique. ^1 Pichot (P.), « A propos de l’effet placebo » Revue Med Psychosom 1961 ; 3 : 37-40. -- 1982 ; 2 (13) : 11-12. ^3 Haas (H.) et coll, « Das Placeboproblem » Fortschritte der Arzneimittelforschung 1959 ; 1 : 279-454 ^4 Spiro (H. M.), Doctors, Patients, and Placebos, New Haven, Yale University Press, 1986, 261 pages ^5 Wolf (Stewart), » The pharmacology of Placebo ». Pharmacologic Rev. 1959 ; 11 : 689-704. -- ^11 Gracely (R.-H.) et coll., « Clinicians’expectations influence placebo analgesia », Lancet 1985 ; i : 43. ^12 Kreitler (S.) et coll., Cognitive orientation of pain relief following acupuncture, Pain, 1987 ; 28 : 323-341. ^13 Lachaux (B.) et Lemoine (p.)., Placebo : un médicament qui cherche la vérité, Paris, Medsi/Mc Graw-Hill, 1988, 148 pages. ^14 Fisher (S.) et coll., « Placebo response and acquiescence », Psychopharmacologia 1963 ; 4 : 298-301. ^15 Hrobjartsson (Asbjorn) et Gotzsche (Peter C.), « s the Placebo Powerless ? An Analysis of Clinical Trials Comparing Placebo with No Treatment », N Engl J Med 2001 ; 344 : 1594 - 1602. ^16 Bailar (John C.), « The Powerful Placebo and the Wizard of Oz », N Engl J Med 2001 ; 344 : 1630-1632. ^17 « Correspondance : is the Placebo Powerless ? » N Engl J Med 2001 ; 345 : 1276-1279. -- et suggestion, 3e édition, Paris, Doin, 1910, 755 pages. ^20 Levine J.-D. et coll ; « The mechanism of placebo analgesia », Lancet 1978 ; II : 654-657. ^21 Gracely RH et coll., « Placebo and naloxone can alter post-surgical pain by separate mechanisms », Nature 1983 ; 306 : 264-265. ^22 Grevert P. et coll., Partial antagonism of placebo analgesia by naloxone, Pain 1983 ; 16 : 129-143. ^23 Petrovic (P) et coll., « Placebo and Opioid Analgesia : Imaging a Shared Neuronal Network », Science ; 7 février 2002. ^24 Jean-Jacques Aulas, « Placebo et endorphines : rien n’est simple », Revue Prescrire 1988 ; 8 (71) : 40-42. Mis en ligne le 7 juillet 2004 -- * L’homéopathie en médecine vétérinaire * OSCILLOCOCCINUM - Le joli grand canard * L’effet placebo et ses paradoxes * Qu’est-ce que l’homéopathie ? * Les médicaments homéopathiques : un statut juridique d’exception placebo * L’effet Barnum * L’effet placebo et ses paradoxes * Vrai et faux placebo Dans ce numero -- * parapsychologie * philosophie * placebo * pseudoscience * psychanalyse